Drelów to miejscowość położona na starych terenach osadniczych. Podczas badań wykopaliskowych przeprowadzonych w 1990 roku w Żerocinie odkryto ślady obozowiska mezolitycznego oraz osady wczesnośredniowiecznej. Natomiast badania wykopaliskowe, które odbyły się w 1992 roku świadczą o osadnictwie starożytnym, wczesnośredniowiecznym na terenie gminy (dokumentują to znalezione fragmenty ceramiki oraz krzemieni). Gmina Drelów to teren znacząco związany z dziejami Polski i Litwy jak również z Lubelszczyzną, Ziemią Brzeską i dobrami międzyrzeckimi, w których Jan Nassutowicz założył szereg wsi bojarskich. Wieś Drelów została założona prawdopodobnie również przez Jan Nassutowicza – starostę brześciańskiego, lub przez jego następców. Szacuje się, że Drelów powstał najpóźniej w 1525 roku. W dokumentach z 1602 roku nazywa się „Drzewlewo”, później natomiast „Drechlów”. Ze względu na nizinne położenie Drelowa, jego rejon nazwano „Bagnoszą”. Od chwili powstania Drelów administracyjnie należał do województwa brześciańskiego, po Sejmie Unijnym w 1569 roku wszedł w skład nowo utworzonego województwa podlaskiego jako część dóbr klucza Międzyrzec. Przebiegająca przez te tereny granica miedzy Koroną a Litwą przez lata była niespokojna, była to granica pomiędzy powiatem brzeskim a województwem podlaskim i przechodziła ona w pobliżu miejscowości Rogoźnica, Żerocin, Worsy, pozostawiając te wsie po stronie Podlasia. Wieś Drelów została związana od połowy XIX wieku z nowo utworzonym starostwem radzyńskim. W 1858 roku gminy w powiecie radzyńskim zostały zreorganizowane przez władze rosyjskie. Powstała gmina Żerocin, a siedzibę gminy z Drelowa przeniesiono do Zahajek. Lata 1874 i 1875 to początek martylorologii unitów. Rejon Drelowa znany był z oporu przed narzuconym siłą prawosławiem. Najtragiczniejszym dniem dla drelowskich unitów stał się 17 stycznia 1874 roku, kiedy to roty kozaków, odbierając miejscowej ludności świątynię, zamordowały trzynastu wiernych. W tym okresie również wielu drelowian zesłano w głąb Rosji. 11 listopada 1918 roku, w dniu radosnym dla wszystkich Polaków, radość w Drelowie trwała bardzo krótko. Przegrani Niemcy urządzili barbarzyńską rzeź ludności cywilnej i żołnierzy Polskiej Organizacji Wojskowej. 18 listopada tegoż roku Drelów ograbiono i spalono. Na pamiątkę tego wydarzenia w miejscowości Łózki przy szkole podstawowej wzniesiono pomnik w hołdzie poległym peowiakom. Druga wojna światowa odcisnęła krwawe piętno na Drelowie i jego okolicach. 8 września 1939 roku w czasie akcji w okolicy stacji kolejowej Sokule został zestrzelony polski samolot „Karaś” wraz z trzyosobową załogą. Jedną z ostatnich akcji polskiego ruchu oporu na terenie gminy była krwawa bitwa pomiędzy Leszczanką a Janówką, w rozległym kompleksie leśnym „smolne Piece” w ramach akcji „Burza”, stoczona przez oddziały partyzanckie AK „Zenona” – Stefana Wyrzykowskiego i „Lecha” – Stanisława Chmielewskiego z cofającymi się formacjami frontowymi Wermahtu, paraliżując im odwrót. Od 1918 do 1975 roku ziemie obecnej gminy należały do województwa lubelskiego, po reformie w 1975 roku weszły w skład województwa bialskopodlaskiego. Gmina Drelów powstała 1 stycznia1973 roku na bazie trzech gromad: Żerocina, Szóstki i Drelowa. Po reformie samorządowej przeprowadzonej w 1998 roku Gmina Drelów weszła w skład powiatu bialskopodlaskiego i województwa lubelskiego.
